“Estudios de la transglutaminasa tisular en la interfase materno fetal”
Estudiante: Mag. Paula Arbildi
Directora de Tesis: Dra. Ana Hernández
Co-Directora de Tesis: Dra Cecilia Sóñora
La transglutaminasa tisular (TG2) es una proteína ubicua de respuesta al estrés implicada en varios procesos fisiológicos y/o patológicos. En la interfase materno fetal se expresa en el trofoblasto y células inmunes, protagonistas centrales en una placentación exitosa.
Algunas complicaciones del embarazo se asocian a un aumento del estrés oxidativo o estados inflamatorios persistentes en la placenta. En el desarrollo de esta tesis consideramos que la desregulación de la expresión y/o actividad de la TG2 en el compartimento materno-fetal podría representar un factor patogénico en la enfermedad celíaca y otras patologías con alta prevalencia como el síndrome de preclampsia-eclampsia y el síndrome antifosfolipídico.
Este trabajo plantea la hipótesis general de que la expresión alterada y/o desregulación de la actividad de la TG2 en el trofoblasto y/o células del sistema inmune en la decidua puede contribuir a una funcionalidad anómala de la placenta asociada a complicaciones de la gestación.
Proponemos que la expresión y/o funcionalidad alteradas de la TG2 pueden ser desencadenadas por condiciones exacerbadas o persistentes de hipoxia o inflamación en el compartimento materno-fetal afectando los niveles relativos de expresión de las variantes de splicing alternativo de la TG2 respecto a la molécula completa. Como consecuencia la funcionalidad de la enzima puede estar alterada, impactando por ejemplo en la cascada inflamatoria mediada por NF-kB, alterando la actividad TGasa, y funciones celulares como la migración y la eferocitosis mediada por macrófagos.
En suma estos procesos podrían alterar la funcionalidad del trofoblasto y modular la actividad de los macrófagos deciduales, contribuyendo a una disfunción placentaria característica de varias complicaciones del embarazo.
En este contexto se realizó un estudio con células inmunes humanas purificadas de sangre periférica y en líneas celulares de monocito/macrófago (THP-1) y trofoblasto (Swan-71).
Los resultados muestran cambios significativos en la expresión de algunas variantes de la TG2 que presentan pérdida de dominios funcionales en condiciones de inflamación o hipoxia, en células trofoblásticas y/o de origen leucocitario. Además de constató que las condiciones de hipoxia e inhibición de la actividad TGasa sobre el trofoblasto indujeron una menor migración y producción de IL-6, en contraste con los resultados obtenidos con los estímulos inflamatorios que provocaron la activación del factor NF-kB con incremento de IL-6. El análisis en paralelo de expresión de TG2 y de las variantes de splicing mostró una disminución de la TG2 canónica en presencia de hipoxia química y TNF-α, y una expresión diferencial de las variantes de splicing alternativo.
En conjunto los resultados aportan a la comprensión del rol de la TG2 en procesos mediados por macrófagos y células trofoblásticas centrales en la interfase materno fetal, que pueden tener impacto para comprender la patogenia de algunas complicaciones del embarazo relacionadas a un mal funcionamiento de la placenta.