Título: Mecanismos moleculares involucrados en la efectividad antitumoral de Salmonella: estudios del rol de la inmunidad entrenada y autofagia.

• Responsable: Prof. Titular Alejandro Chabalgoity
• Participantes: María Moreno, Amy Mónaco, María Clara Plata, Sofía Grille, Magdalena Vola, Sofía Chilibroste 
• Agencia financiadora: ANII – FCE
• Período: 01/04/2022 al 31/03/2024
• Breve resumen: El uso de bacterias modificadas para el desarrollo de nuevas inmunoterapias contra el cáncer, y en particular Salmonella ha demostrado un enorme potencial. Nosotros hemos demostrado en modelos preclínicos de cáncer que la administración de Salmonella atenuada LVR01 enlentece el crecimiento tumoral y extiende la sobrevida. Sin embargo, los efectos inducidos son transitorios y no se obtiene remisión completa. Una comprensión mayor de los efectores moleculares y celulares involucrados tanto en la efectividad terapéutica de LVR01 como en la regulación negativa de dichos efectos, nos permitiría avanzar en el desarrollo de cepas más efectivas con capacidad de generar efectos potentes y duraderos. Estudios recientes de nuestro grupo demostraron que la efectividad terapéutica de LVR01 depende de macrófagos y células NK reclutados hacia el tumor inmediatamente después de la administración intratumoral. En el presente proyecto investigaremos si LVR01 induce inmunidad entrenada en dichas poblaciones celulares, dando fundamento mecanístico a su relevancia en la terapia. Se induce además una rápida polarización en macrófagos infiltrantes de tumor hacia un fenotipo M1 con actividad tumoral, pero luego de varios días esa polarización se pierde coincidiendo con la pérdida de actividad antitumoral. Investigaremos si la autofagia inducida en macrófagos explica esa pérdida de polarización. Evaluaremos además si una mutante de LVR01 que no induce autofagia mejora la efectividad terapéutica. 

Título: Desarrollo y evaluación pre-clínica de una vacuna oral contra SARS-CoV-2

• Responsable: Dra. María Moreno
• Participantes: Lucía Yim, Amy Mónaco, Alejandro Chabalgoity, Sofía Chilibroste, Mariana Rivera, María Clara Plata
• Agencia financiadora: ANII – FMV
• Período: 01/04/22 al 31/03/24 
• Breve resumen: Desde el comienzo de la pandemia por el virus SARS-CoV-2, muchos han sido los esfuerzos por desarrollar vacunas eficaces para controlar la enfermedad. Actualmente hay varias vacunas aprobadas de emergencia por agencias reguladoras internacionales, con suficiente evidencia en cuanto a su seguridad, inmunogenicidad y efectividad fundamentalmente para reducir los casos que requieren hospitalización y las muertes. La inmunización de un gran porcentaje de la población ha contribuido al control de la enfermedad. Sin embargo, han surgido variantes de preocupación con mayor transmisibilidad, capacidad de evadir al sistema inmune y/o mayor letalidad, para las que las vacunas aplicadas aún brindan una alta protección frente a la enfermedad COVID-19 en sus manifestaciones severas, pero pierden potencial en lo que refiere al control de la infección y transmisión de virus. Esto permite nuevos brotes y olas que podrían comprometer nuevamente los sistemas de salud. Esto es en gran medida porque las vacunas actuales, administradas de forma parenteral, potencian una fuerte respuesta inmune sistémica pero no de mucosas, esencial para evitar la entrada y transmisión del virus. En este proyecto nos proponemos desarrollar una vacuna contra SARS-CoV-2 usando Salmonella atenuada como vector para inducir fuertes respuestas de mucosas. La misma podría avanzar hacia su evaluación clínica e incluso, ser rápidamente aplicada en mascotas como perros, también susceptibles a infección por SARS-CoV-2. 

Título: Desarrollo de una vacuna recombinante contra fasciolosis bovina utilizando FhLAP1 adyuvantada con nanopartículas basadas en saponinas de Quillaja brasiliensis de la flora nativa.

• Responsable: Dra. Gabriela Maggioli
• Participantes: Jackeline Checa Flores, Gabriela Beatriz, Mariana Rivera Patron, Martin Pablo Cancela Sehabiague, Pablo Alonzo, Luis Fernando Silveira Gonzalez, Henrique Bunselmeyer Ferreira
• Agencia financiadora: ANII
• Período: 2020-2023
• Breve resumen: Nuestro grupo de investigación ha acumulado evidencia sobre la efectividad inmunoprotectora de la enzima leucina aminopeptidasa 1 (FhLAP1), una metaloproteasa multimérica asociada al tubo digestivo del parásito. La enzima recombinante ha sido expresada en forma funcional en Escherichia coli y los resultados de un importante ensayo de vacunación llevado a cabo en ovinos confirman su potencial protector, siendo capaz de inducir niveles de protección en el rango de aplicación comercial. En este contexto, la presente propuesta tiene como objetivos principales: a) Determinar el potencial inmunoprotector de la FhLAP1 en bovinos formulada con nanopartículas tipo ISCOMs basadas en saponinas de Quillaja brasiliensis, perteneciente a la flora nativa, b) Definirla contribución de nuevos antígeno recombinantes de F. hepática generados por este equipo de trabajo (FhStf-1, FhStf-2 y FhLAP2) en la inducción de una respuesta protectora contra la fasciolosis bovina cuando son adyuvantados con ISCOMs basados en saponinas de Q. brasiliensis y c) Profundizar en los aspectos inmunológicos desarrollados por estas formulaciones en bovinos.

Título: Desarrollo de una vacuna recombinante contra Fasciolosis en ovejas utilizando como adyuvante nanopartículas basadas en saponinas de Quillaja brasiliensis.

• Responsable: Dra. Gabriela Maggioli
• Participantes: Silveira F, Rivera-Patron, M, Rossi, A, Carmona, C, Salazar C, Checa, J, Tort, J F, Alonso, P.
• Agencia financiadora: ANII
• Período: 2020-2022
• Breve resumen: La infección causada por Fasciola hepatica produce un impacto negativo significativo en rumiantes a nivel local y global. Nuestro grupo de investigación ha acumulado evidencia sobre la efectividad inmunoprotectora de leucin aminopeptidasa 1 (FhLAP1), una metaloproteasa multimérica asociada al tubo digestivo del parásito. La enzima recombinante ha sido expresada en forma funcional en Escherichia coli y los resultados de un importante ensayo de vacunación llevado a cabo en ovinos machos confirman su potencial protector, siendo capaz de inducir niveles de protección en el rango de aplicación comercial. En este contexto, la presente propuesta tiene como objetivos principales: a) Determinar su potencial inmunoprotector en ovinos hembras formulada con nanopartículas basadas en saponinas de Quillaja brasiliensis, perteneciente a la flora nativa uruguaya, b) Definirla contribución de un nuevo antígeno recombinante de F. hepática (FhLAP2) generado por este equipo de trabajo en la inducción de una respuesta protectora contra F. hepática y c) Profundizar en los aspectos inmunológicos desarrollados por estas formulaciones en rumiantes.